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西汉初年，少女云汐（林心如 饰）因宫廷夺嗣之争，家族被诛，随奶娘逃出皇宫，改名窦漪房。她颠沛流离，爱恋无果，后被选入宫，侍奉吕后（戴春荣 饰）。吕后狠毒多疑，窦漪房小心周旋，凭借机敏赢得信任，被秘密派往代国监视代王刘恒（陈键锋 饰）。窦漪房与刘恒渐生情愫，助他暗中练兵，应对吕后阴谋。刘恒的弟弟刘盈（何晟铭 饰）痴恋窦漪房，却因宫廷斗争无法相守。雪鸢（杨幂 饰）与窦漪房初为姐妹，后因嫉妒反目， 设计 陷害。窦漪房在吕后与雪鸢的夹击下，步步为营，护刘恒登基为汉文帝。

窦漪房成为皇后，面对慎夫人（胡杏儿 饰）的争宠与宫廷暗算。她生下公主馆陶和太子刘启，却被慎夫人之女沈儿（王丽坤 饰）视为威胁。沈儿利用巫蛊案陷害窦漪房，欲夺后位。窦漪房巧妙化解危机，反将沈儿罪行揭露。刘恒为巩固江山，依赖窦漪房的智慧，平定内乱。窦漪房晚年成为皇太后，与汉景帝的皇后王娡（王丽坤 饰） 博弈 ，守护刘氏江山。